В России успешно завершились доклинические испытания на лабораторных моделях инновационного препарата от рака молочной железы.
Специалисты лаборатории иммунной инженерии Института регенеративной медицины Сеченовского университета совместно с коллегами из лаборатории молекулярной иммунологии НИИ фундаментальной и клинической иммунологии разработали отечественный клеточный препарат от рака груди. Лаборатория иммунной инженерии входит в структуру научно-технологического парка биомедицины Сеченовского университета под научным руководством доктора химических наук, профессора Петра Сергеевича Тимашева. Мы побеседовали с заведующей лабораторией, кандидатом биологических наук Еленой Голиковой, которая подробнее рассказала читателям нашего журнала о новых возможностях лечения устойчивых к стандартной терапии форм онкологии молочной железы.
– Елена Алексеевна, почему для разработки препарата за основу вы взяли метод TCR-T-терапии?
– TCR-T-терапия относится к направлению высокоточной иммунной инженерии. В отличие от подходов, которые работают преимущественно при заболеваниях крови, TCR-T позволяет адресно воздействовать на солидные опухоли, распознавая не поверхностные маркеры, а внутриклеточные опухоль-ассоциированные антигены, представленные на молекулах HLA. Это белковые молекулы на поверхности клеток, которые играют ключевую роль в иммунной системе человека, позволяя отличать «свои» клетки от бактерий, вирусов и опухолей и запускать иммунный ответ. Мы выбирали технологию, исходя из вероятности реального терапевтического эффекта. На сегодняшний день TCR-T-терапия относится к тем направлениям клеточной иммунотерапии, от которых ожидают наибольший вклад в преодоление лекарственной резистентности при солидных опухолях.
– В какой момент рак молочной железы становится настолько сложным для лечения, что человеку необходим ваш препарат?
– Наш метод ориентирован на пациентов для которых уже исчерпаны стандартные схемы – хирургия, лучевая и лекарственная терапии. Кандидаты для TCR-T – это пациенты с прогрессирующим заболеванием и сохраняющейся экспрессией целевого антигена. Как правило, это ситуации, когда опухоль показала сопротивляемость даже к современным таргетным препаратам. На этом этапе применение персонализированной клеточной терапии становится логичным следующим шагом.
TCR-T-ТЕРАПИЯ (T-КЛЕТОЧНАЯ РЕЦЕПТОРНАЯ ТЕРАПИЯ) – ЭТО ИННОВАЦИОННЫЙ МЕТОД ИММУНОТЕРАПИИ РАКА, ПРИ КОТОРОМ СОБСТВЕННЫЕ Т-ЛИМФОЦИТЫ ПАЦИЕНТА ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРУЮТСЯ В ЛАБОРАТОРИИ ДЛЯ РАСПОЗНАВАНИЯ И УНИЧТОЖЕНИЯ РАКОВЫХ КЛЕТОК. TCR-ТЕРАПИЯ ПОЗВОЛЯЕТ Т-КЛЕТКАМ РАСПОЗНАВАТЬ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ АНТИГЕНЫ, ПРЕДСТАВЛЕННЫЕ ЧЕРЕЗ МОЛЕКУЛЫ HLA, ЧТО ДЕЛАЕТ ЕЕ ПЕРСПЕКТИВНОЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ. ПРОЦЕДУРА ВКЛЮЧАЕТ ВЗЯТИЕ КРОВИ, МОДИФИКАЦИЮ КЛЕТОК, ИХ РАЗМНОЖЕНИЕ И ВОЗВРАЩЕНИЕ ПАЦИЕНТУ, «ОБУЧАЯ» ИХ АТАКОВАТЬ РАК.
– Какие преимущества ожидаются от использования инновационного препарата в сравнении со стандартными методами?
– Сегодня данная технология рассматривается как перспективное дополнение к существующим методам лечения, особенно в ситуациях, когда стандартные терапевтические подходы оказываются неэффективными. Важной и уникальной ее особенностью является то, что генетически модифицированные клетки формируют стабильную воспроизводимую популяцию Т-лимфоцитов, способных сохранять функциональную активность и обеспечивать продолжительное противоопухолевое действие, формировать иммунологическую память. Другой уникальной особенностью является способность TCR-T-клеток распознавать антигены внутриклеточных опухолевых белков на молекулах HLA, что существенно расширяет набор потенциальных мишеней.
Как отметила Елена Алексеевна, дальнейшее развитие данной технологии позволит разрабатывать препараты не только к стандартным опухоль-ассоциированным антигенам, на которые нацелены современные таргетные препараты, но и к другим видам антигенов, включая неоантигены и индивидуальные опухолевые мутационные антигены.
– Какие могут быть побочные действия?
– В нашей работе мы заранее закладываем современные подходы к обеспечению безопасности – от рационального выбора и оптимизации TCR-конструкции до многоэтапного наблюдения за пациентом после инфузии. При наличии выверенной клинической тактики и системы раннего мониторинга, как показывает практика, нежелательные состояния поддаются контролю.
– Ваш препарат имеет аналоги за рубежом? Если да, то в чем отличительные особенности отечественного?
– Сегодня в мире одобрен только один препарат из класса TCR-T-терапии – «Tecelra», зарегистрированный FDA для лечения синовиальной саркомы. Наш препарат является полностью оригинальным: он изначально спроектирован для другого целевого антигена для лечения HER2-ассоциированного рака молочной железы. В Российской Федерации наш препарат стал первым, прошедшим доклинические испытания. На данный момент существует ряд проектов по разработке и тестированию TCR-T-препаратов к различным опухолевым антигенам. При работе специалисты ориентируются на международные данные и результаты, публикуемые ведущими исследовательскими группами, что позволяет учитывать глобальные тенденции и методические подходы. При этом разработка, производство и научная экспертиза осуществляются внутри страны, что обеспечивает полную технологическую автономность проекта.
– Какие результаты показали исследования препарата на лабораторных моделях?
– В ходе доклинических исследований, проведенных в соответствии с требованиями российского законодательного регулирования, мы оценили как безопасность, так и функциональные свойства TCR-T-клеточного продукта. Модифицированные клетки демонстрировали выраженную антиген-зависимую активность в отношении HER2-положительных опухолевых линий и снижали рост опухоли в моделях, что подтверждает эффективность в соответствии с заложенным механизмом действия. Исследования на иммунодефицитных животных не выявили признаков общей или местной токсичности, а данные по распределению клеток указывают на их целевое накопление в опухолевой ткани при отсутствии нежелательного процесса распространения агента по всему организму. В совокупности результаты показали предсказуемый профиль безопасности и биологическую активность препарата, что создает основу для дальнейшего перехода к клиническому применению.
РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ – САМОЕ РАСПРОСТРАНЕННОЕ ОНКОЛОГИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ У ЖЕНЩИН В МИРЕ, С ЕЖЕГОДНЫМ ВЫЯВЛЕНИЕМ БОЛЕЕ 2 МИЛЛИОНОВ СЛУЧАЕВ. СТАТИСТИКА ПОКАЗЫВАЕТ РОСТ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ, ОСОБЕННО ПОСЛЕ 40-50 ЛЕТ, НО НЕДУГ НЕ ИСКЛЮЧЕН И В МОЛОДОМ ВОЗРАСТЕ. В РОССИИ ЕЖЕГОДНО ДИАГНОСТИРУЕТСЯ ОКОЛО 50 000 СЛУЧАЕВ РМЖ. ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА: ВОЗРАСТ, ПОЗДНИЕ РОДЫ, МАЛОЕ ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ, НЕЗДОРОВЫЙ ОБРАЗ ЖИЗНИ. РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА КРИТИЧЕСКИ ВАЖНА, ТАК КАК ПОЗВОЛЯЕТ ЗНАЧИТЕЛЬНО УЛУЧШИТЬ ПРОГНОЗ К ВЫЗДОРОВЛЕНИЮ.
– Какие перспективы открывает ваша разработка для лечения других онкологических заболеваний?
– Созданная нами платформа является масштабируемой: смена целевого антигена позволяет адаптировать технологию к новым типам опухолей. Сейчас мы уже работаем над второй линией – TCR-T к антигену MAGE-A3, который встречается в ряде трудноизлечимых солидных опухолей, включая саркомы, рак поджелудочной железы и некоторые формы рака легкого. Таким образом, каждое новое направление опирается на общую технологическую основу, что ускоряет разработку и расширяет потенциал применения.
– Каковы планы по дальнейшему развитию и внедрению технологии TCR-T-терапии в медицинскую практику?
– На ближайший период мы сосредоточены на подготовке полного комплекта документов, необходимого для применения нашего биомедицинского клеточного продукта в формате госпитального исключения на базе клинических подразделений Сеченовского университета. В университете уже функционируют Проектно-производственный центр, что позволяет выстраивать полный цикл – от изготовления препарата до его применения у пациента. Параллельно продолжается развитие технологической платформы, включая расширение спектра потенциальных мишеней, а также формирование системы подготовки специалистов, которые будут работать с новыми видами персонализированных иммунных терапий. Эти направления создают основу для последовательного внедрения и последующего масштабирования TCR-T-терапии в рамках университетского комплекса.
– На Ваш взгляд, какая из технологий ближайшего будущего с большой долей вероятности станет реальностью уже в наше время?
– Одним из наиболее значимых технологических направлений ближайшего будущего, на мой взгляд, станет переход к полностью персонализированной онкотерапии, когда выбор лечебной стратегии будет определяться молекулярным «портретом» опухоли конкретного пациента в момент постановки диагноза. Развитие высокопроизводительных методов секвенирования, вычислительных алгоритмов и инструментов анализа иммунного репертуара уже сейчас приближает ситуацию, при которой будет возможен быстрый комплексный скрининг опухоли и иммунной системы пациента с точным подбором оптимальной мишени и типа клеточной терапии. Такая интеграция инженерной биологии, генетического профилирования и вычислительных технологий открывает путь к созданию терапий, которые можно будет адаптировать под каждый клинический случай. Это направление формирует основу будущих медицинских технологий, способных обеспечить максимально точное и предсказуемое лечение практически для любых типов опухолей.
Фото: пресс-служба Сеченовского университета
